用3D打印，改變現(xiàn)代制藥業(yè)
魔猴君 行業(yè)資訊 1073天前
3D 打印會像觸屏交互變革消費電子一樣，改變制藥行業(yè)嗎？
2011 年，喬布斯去世后，iPhone4s 問世。作為 iPhone4 的優(yōu)化版，它和 iPhone 一起成為了智能手機的劃時代產(chǎn)品。它們的出現(xiàn)，重新定義人們手掌中的觸屏交互，也意味著消費電子制造業(yè)的變革。同一時期，化學制藥車間則成了文物陳列館。那一年底，美國藥學年會（AAPS）上，藥物評估與研究中心（CDER）主任 Janet Woodcock 說：”1950 年代的制藥專家，都能輕易地辨認出當下的制藥過程?！八庩P乎人的生命安全，監(jiān)管嚴格必然帶來發(fā)展緩慢。但這不意味著穩(wěn)定的行業(yè)不需要新興技術。在 Janet Woodcock 的推動下，CDER 設立了新興技術小組（ETT Emergency Technology Team），為面臨挑戰(zhàn)的新興技術提供支持。
2015 年 7 月 31 日，全球第一款 3D 打印藥物——來自美國 Aprecia 公司的 Spritam(左乙拉西坦），獲得 FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）批準。這對于當時在南京成立剛滿 4 天的三迭紀來說，無疑是意外之喜。這意味著 3D 打印制藥監(jiān)管審批開始有了先例。
第一款 3D 打印藥物 | 來源：美國 Aprecia 公司
三迭紀源于公司聯(lián)合創(chuàng)始人、首席科學官李霄凌教授（Xiaoling Li P h.D.）的一個科學假想：用 3D 打印技術，對藥物制劑的研發(fā)和生產(chǎn)進行底層革新。你可以想象一個藥片，內(nèi)部有不同大小形狀的腔室，猶如擁有不同房間的微小建筑。每個房間里有不同的藥物成分。它進入人體后，每個房門的開啟時間點、先后順序、其中成分的釋放速度，甚至到達腸胃某個特定部才釋放，都是按照預先設計來進行——藥物的釋放過程已然被事先編程。
01 制藥的數(shù)字化：藥片可編程
如果說有效成分是藥的“靈魂”，那么劑型就是賦予它形狀的“肉身”。一款作為商品售賣的上市藥物，除了有效成分的發(fā)現(xiàn)和驗證，制劑也是重要的一環(huán)。有效成分怎樣與輔料配合，最終被制造成片劑、膠囊、顆粒等合適的形態(tài)，并在被吞咽下后溶解、釋放、再被人體吸收，都是制劑需要考慮的問題。你可能聽說過緩釋膠囊，這是一種傳統(tǒng)的延遲釋放技術。每一粒膠囊里都有許多小顆粒，每一個小顆粒外面有包衣。依據(jù)包衣的薄厚不同，這些小顆粒就會在體內(nèi)分批次溶解，依批次釋放出內(nèi)核的有效成分，使藥效持續(xù)?？上攵?，這種膠囊制作需要多道工序：將包衣薄厚不同的小顆粒分別制作出來，再按比例灌裝成膠囊。
而在依據(jù)參數(shù)制作之前，還需要進行一系列試驗。”如果需要某個速率，就要尋找合適厚度的包衣；需要嘗試什么樣的厚度，對應有什么樣的速率，在試錯中，找到其中一點?！袄钕隽杞榻B。至于最普通的片劑，由有效成分和輔料混合均勻壓制而成。在生產(chǎn)前也需要通過測試衡量兩種成分按比例混合后的溶解行為，并且在多次嘗試中優(yōu)化。
3D 打印的革命性在于，可以用結(jié)構(gòu)設計的全新思路來控制藥物的釋放過程。
以簡單的恒速釋放為例，輔料不與有效成分發(fā)生反應的前提下，再將它們混合好，按照設計好的結(jié)構(gòu)，一層層打印到藥片的對應部位。那么進入人體后，藥物也會一層層依次溶解。調(diào)整每一層的表面積，就可以調(diào)整相對應部位的釋放速率。這種調(diào)整不依靠試錯性試驗，而是計算。根據(jù)已有的材料、溶解速度、表面積等已有數(shù)據(jù)，在電腦中先對藥的內(nèi)部結(jié)構(gòu)進行數(shù)學建模，再依據(jù)模型打印?？上攵?，設計和生產(chǎn)的數(shù)字化，能讓制藥的效率提升。這種生產(chǎn)方式的優(yōu)美之處還在于，它既實現(xiàn)了原有「片劑」、「膠囊」的各種釋放給藥的功能，又取消了兩者之間工藝上的差別。
三迭紀 3D 打印藥片 | 來源：三迭紀
傳統(tǒng)工藝中，壓片技術生產(chǎn)片劑，灌裝膠囊技術生產(chǎn)膠囊。而用 3D 打印，所有劑型，無論結(jié)構(gòu)如何復雜，實際上只是一種工藝：用 3D 打印機，依據(jù)數(shù)學模型參數(shù)，將藥物結(jié)構(gòu)打印出來。三迭紀創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官成森平形容：「三迭紀從事的是數(shù)字化的基建工程，我們正在建造一條現(xiàn)代化的制藥高速通路?！?/span>
今天，三迭紀已經(jīng)邁過成立前 4 年的技術驗證期，進入了第二個階段：產(chǎn)品開發(fā)期。今年 1 月，三迭紀的首款 3D 打印藥物產(chǎn)品獲得了美國 FDA 的新藥臨床批準（IND），接下來將進行臨床試驗。這是繼 2015 年之后，全球第二款獲得美國 FDA IND 批準的 3D 打印藥物。在中國，這款藥也進入了注冊申報階段
這款名為 T19 的產(chǎn)品，是一種治療類風濕關節(jié)炎的藥物，預計在 2023 年向 FDA 提交上市申請。
02 從科學設想到產(chǎn)品
3D 打印制藥的歷史可以追溯到 1996 年。麻省理工學院（MIT）的 Michael Cima 教授首次嘗試用「粉末黏結(jié)」3D 打印技術來制藥，之后便吸引了不少機構(gòu)跟進研究。目前，像德國默克、美國默沙東這樣的藥企巨頭都對 3D 打印制藥有所布局。不過，就發(fā)展階段而言，完成技術驗證，實現(xiàn)產(chǎn)品開發(fā)的公司只有兩家，注冊第一款藥物的美國公司 Aprecia 之外，另一家便是三迭紀。
在技術路線上，兩家公司并不一樣。Aprecia 沿用 MIT 的「粉末黏結(jié)」技術，將其工業(yè)化。這種技術將有效成分和輔料制備成粉末，用打印頭噴射黏結(jié)劑，使藥片成型。形成的藥片疏松多孔，遇水幾秒內(nèi)就能夠徹底溶解。這樣短時間內(nèi)釋放大量有效成分，快速起效，尤其適用于吞咽困難的服藥人群。不過這種方式無法打印復雜的藥物內(nèi)部結(jié)構(gòu)。三迭紀選擇了熱熔打印。熱熔打印的思路是將固體融化成半固體，通過打印頭擠出，再凝固成需要的形狀。
常見的熱熔打印技術進料必須是線材，這就對原料多了一層限制。三迭紀首創(chuàng)了熱熔擠出沉積（MED Melt Extrusion Deposition）的新技術。將粉末狀的原料和輔料軟化或融化成可流動的半固體，通過打印頭擠出，層層打印，沉積凝固，最終成為預先設計好的三維結(jié)構(gòu)。
這樣可以打印的材料更廣泛，技術也更普適。
技術路線，和想實現(xiàn)的效果直接相關。成森平介紹，三迭紀希望實現(xiàn)結(jié)構(gòu)制劑，“擠出式”這樣的 3D 打印原理最適合。她形容三迭紀是一家由兩位理想主義者創(chuàng)立的公司。李霄凌是美國太平洋大學（University of the Pacific）藥學院終身教授，有 30 年藥物傳遞技術研發(fā)經(jīng)驗，有豐富的科學想象力。談到自己對技術的興趣，他告訴極客公園，他對電、機械都很喜歡，在車庫里有自己的車床。成森平曾是揚子江藥業(yè)美國分公司的創(chuàng)始人，有 11 年的中美兩國創(chuàng)業(yè)經(jīng)驗。她一直想做源于中國，影響全球的技術創(chuàng)新。
專利手繪稿及第一個 3D 打印藥片 | 來源：三迭紀
公司成立前幾個月，李霄凌畫了一系列專利手繪稿。第一個專利手繪稿上設想了一枚有三個腔室的藥片，旁邊是對應三種不同成分的釋放曲線。歷時半年，第一個內(nèi)部有結(jié)構(gòu)的藥片終于被原型機打印出來。如今，三迭紀的 3D 打印技術能夠打出結(jié)構(gòu)復雜、目前工藝很難實現(xiàn)的藥片。例如一款為嚴重失眠患者設計的藥物，一個藥片包含三種不同成分，三種釋放曲線。藥物進入人體后，首先釋放的是作為鎮(zhèn)定劑的唑吡酮，幫助患者快速進入睡眠狀態(tài)。
隨后，第二種成分——褪黑素才開始釋放，而它會恒速釋放七個小時左右，貫穿整個睡眠時間；而在清晨，第三種成分——約等于一杯咖啡效果的 70 毫克左右的咖啡因才會釋放，喚醒患者。
嚴重患者的失眠藥物設計 | 來源：三迭紀
03 30 年的愿景
做從來沒有人做過的制藥技術底層創(chuàng)新，意味著三迭紀需要從打印設備、材料數(shù)據(jù)、劑型設計三個技術方向上全部走通。公司團隊是一個典型的跨學科“混編部隊”。成森平說：“三迭紀組合了 20 多個細分專業(yè)的人才去做這三件事情，「這是過往不會在一家制藥公司里做的事情，我們把設備開發(fā)、材料研究和制劑開發(fā)全部完成了。”
這樣一個團隊，來自不同學科、工作背景的人必然要將各自的知識和技能打通。在人才招聘和培養(yǎng)上，公司也經(jīng)歷過一個痛苦的過程。成森平笑說早年對人才跨界能力抱有幻想，掙扎后才接受了新技術誕生新職業(yè)的現(xiàn)實。對三迭紀來說，無論是什么背景、專業(yè)出身的人，也只能擁有三分之一經(jīng)驗。因此，公司會重點考察經(jīng)驗遷移能力。而對招進公司的人才，也需要給予充分的耐心，一邊培養(yǎng)一邊期待他們?yōu)楣緞?chuàng)造更多價值。一個人是不是有創(chuàng)新的意愿，也很重要。李霄凌告訴極客公園：“如果有的人只想領一份薪水，并沒有要全身心投入做這件事，這是教不會的。這不是發(fā)自內(nèi)心的。”
公司的人才主要來自工程學、材料學、藥劑學三個不同背景?？茖W家和工程師有不同的職業(yè)特質(zhì)，最初合作時的沖突來自思維模式。不同思維模式的碰撞，既能夠激發(fā)出新的想法，同時也會有很多誤解和摩擦。”混編部隊就做好兩件事情：第一個是目標上達成共識，第二個是在一起打勝仗。通過打勝仗相互適應打法，完了之后就能打下一個勝仗。“成森平說。
兩位創(chuàng)始人不同思維方式也能夠互補。李霄凌擅長從科學和技術的底層邏輯進行正向思維；成森平擅長從商業(yè)轉(zhuǎn)化、企業(yè)運作的終點進行逆向思維。兩個人彼此配合，能形成閉環(huán)，去思考從技術到產(chǎn)品、再到商業(yè)運作的全部環(huán)節(jié)。
從商業(yè)角度，不僅要考慮技術的先進性，也需要考慮從技術到產(chǎn)品的路徑。
在 2016、2017 年的時候，三迭紀曾經(jīng)鋪開了十幾個藥物劑型設計的系統(tǒng)性研究。后來他們發(fā)現(xiàn)，光是和投資人講解這些研究，就需要花好幾個小時。于是公司果斷做了取舍，只保留了幾個研究充分、相對簡單的設計，用于后續(xù)產(chǎn)品快速開發(fā)。
作為一個在全球范圍內(nèi)開拓賽道的公司，三迭紀自然會以全球視角來思考科技創(chuàng)新。如今，在藥物 3D 打印領域，公司已經(jīng)建立起自己的專利護城河。全世界目前 3D 打印藥物專利總共有 500 多項，三迭紀擁有其中 140 項。這些專利分布在開發(fā)方法范式、藥物劑型、打印設備不同方面。
2020 年，三迭紀的 MED 3D 打印技術入選了 CDER 的新興技術小組的項目；公司也受美國藥典邀請，參與 3D 打印藥物標準制定。進入新的階段，三迭紀已經(jīng)啟動了開放戰(zhàn)略，開放技術資源，與全球藥企建立廣泛合作，實現(xiàn)3D打印藥物技術的商業(yè)化。定位為一家技術平臺型公司，三迭紀主要有兩種商業(yè)模式：一種是自主研發(fā)的全球產(chǎn)品對外許可銷售權利，第二種是跟全球藥企和中國藥企一同開發(fā)藥物產(chǎn)品。
無論以什么方式，公司都需要通過幾款重磅產(chǎn)品來向市場證明3D打印藥物的產(chǎn)品價值。預計2023年提交上市申請的T19藥物背后，除了技術、臨床療效、審批，商業(yè)價值也是考慮的因素之一。比起其它領域的創(chuàng)業(yè)，制藥人更加需要耐心。一個制藥人從學術訓練、到產(chǎn)業(yè)經(jīng)驗積累平均需要 20 年的時間。成森平看來，MED 3D 打印技術是「繼 100 多年前制劑壓片工藝發(fā)明后，最普適的固體制劑開發(fā)和生產(chǎn)技術?！箖晌粍?chuàng)始人希望讓三迭紀成為具有全球影響力的智能制藥企業(yè)，推動制藥行業(yè)變革、走出原創(chuàng)新興技術的產(chǎn)業(yè)化和商業(yè)化之路。對成森平而言，她想用 30 年陪伴這個項目。
來源：https://www.3ddayin.net/xinwenpindao/shichangyanjiu/41764_3.html
